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Le Syndrome de duplication du gène MECP2

Le syndrome de duplication du gène MECP2 est une anomalie génétique sévère caractérisée par :

• une hypotonie infantile

• une dysmorphie faciale (une brachycéphalie, de grandes oreilles, une hypoplasie).

• un retard de développement psychomoteur sévère entraînant une grave déficience intellectuelle et une absence du langage,

• des traits autistiques.

 

Les garçons touchés par ce syndrome présentent :

• une altération de la coordination sensori-motrice,

• développent une ataxie,

• des mouvements stéréotypés et répétitifs,

• une hypoactivité.

L’hypotonie infantile entraîne chez 75% des patients une spasticité progressive qui conduit souvent à la nécessité d’utiliser un fauteuil roulant au début de l’adolescence.

Chez 54% des individus, des crises d’épilepsie sont observées. Cependant, l'âge de début de la crise est très variable.

-Dans la majorité des cas, des infections récurrentes sont observées, notamment des voies respiratoires.

-D’autres symptômes sont également présent comme des troubles de motilité gastro-intestinale, de reflux et de constipations (modérées à sévères) entraînant des risques d'infections et des difficultés dans l'alimentation.

-Une hypo-sensitivité à la douleur et à la température est aussi constatée.

Une forte morbidité est constatée dans les premières années de vie. Près de 40% des patients décèdent avant leur 25ème anniversaire. Ces décès sont principalement liés aux infections respiratoires!

Selon une étude (Ramocki, Tavyev et al. 2010, Van Esch 2012). Yang et ses collaborateurs ont récemment identifié un défaut dans la réponse des lymphocytes T auxiliaires et dans la production des interférons gamma (IFN-g) chez les enfants atteints par le syndrome de duplication de MECP2 (Yang, Ramocki et al.2012). Cependant, ce problème immunitaire peut être causé par la duplication du gène IRAK1, un des membres de la voie de signalisation des récepteurs de type Toll, essentiels pour l'activation de l'immunité innée, et le contrôle des réponses immunitaires adaptatives (Gottipati, Rao et al. 2008), ou d’une augmentation combinée de la dose des deux gènes MECP2 et IRAK1 (Yang, Ramocki et al. 2012).

Le syndrome de duplication MECP2, un syndrome lié au chromosome X.

Cliniquement reconnaissable, le syndrome est provoqué par une anomalie génétique, dans laquelle, il y a une duplication (doublé) d'un gène appelé MECP2 (protéine 2 de liaison méthyle CpG). Le gène de MECP2 est situé sur le chromosome X dans la région Xq28. Les chromosomes sont des structures qui contiennent notre ADN et on les trouve dans presque toutes les cellules de notre corps.

 

Chaque chromosome contient des centaines de milliers de gènes qui peuvent être considérés comme des livrets d'instructions qui dictent, telle une recette, comment l’organisme doit se développer, grandir ou fonctionner. Les mutations dans le gène MECP2 sont le plus souvent associées à un syndrome de Rett chez les filles. La protéine produite par le gène MECP2, appelée MECP2, joue un rôle central dans la régulation de la fonction cérébrale.

Une variation du taux de la protéine MECP2, de façon excédentaire ou déficitaire, entraine un dysfonctionnement de la fonction cérébrale et une déficience moteur.

Le matériel génétique impliqué dans le syndrome de duplication MECP2 est si infiniment petit qu'il peut souvent être impossible à détecter sur un test ADN.

De nos jours, plus de cas sont maintenant diagnostiqués avec l'utilisation généralisée d'un test appelé CGH array (génomique comparative Hybridation), qui permet la détection sub-microscopique des manquants ou des copies supplémentaires du matériel génétique.


Actuellement, le nombre de cas dans le monde est inconnu. Cependant, il est possible que le syndrome de duplication MECP2 puisse représenter 1 à 2% des déficiences intellectuelles inexpliquées et/ou de l'autisme. Les premiers résultats suggèrent que la prévalence pourrait être d’un nouveau cas toutes les 10.000 naissances.

 

La duplication du gène MECP2 se produit aussi bien chez les hommes que chez les femmes. Chez les hommes, le phénotype (symptômes) du syndrome de duplication MECP2 est sévère, mais chez les femmes, il est très variable, allant de symptômes semblables à ceux observés chez les hommes touchés, à des problèmes de développement doux, à des problèmes psychiatriques tels que la dépression ou l'anxiété ou encore à des femmes qui sont complètement asymptomatiques. La variabilité du tableau clinique pour les femmes est due en partie à l'inactivation du chromosome X (cf. quel pourcentage des cellules expriment le chromosome X avec la duplication vs le chromosome X sain « avec une dose normale du gène MECP2 »).


Les femmes possèdent deux chromosomes X (structure XX), tandis que les hommes n’en possédent qu’un seul (structure XY). Il en résulte que les hommes porteurs de la duplication ont toujours l’expression la plus grave du syndrome. Parfois, plus rarement, le matériel dupliqué du chromosome X est déplacé (translocation) à un autre chromosome. Dans ce cas, l’Inactivation du chromosome X dupliqué est inactive ce qui implique que les femmes développent la forme la plus sévère semblable aux hommes affectés.

Un peu d’histoire…

C’est en 2005, que des cas de duplication dans la région Xq28 englobant le gène MECP2 ont été décrits chez des garçons présentant une déficience intellectuelle sévère (Lubs, Abidi et al. 1999, Meins, Lehmann et al. 2005, Van Esch, Bauters et al. 2005).

 Les duplications de cette région peuvent être causées par une duplication intrachromosomique (Van Esch, Bauters et al. 2005) ou par une translocation déséquilibrée X-Y (Lahn, Ma et al. 1994, Novelli, Bernardini et al. 2004) ou Xautosome (par exemple la translocation peut concerner le chromosome 4:46,XX,der(4)t(X;4)(q28;q34), ou le chromosome 10: 46,XY,der(10)t(X;10)(q28;qter)) (Akiyama, Kawame et al. 2001, Sanlaville, Prieur et al. 2005, Auber, Burfeind et al.2010, Makrythanasis, Moix et al. 2010).

Dans la majorité des cas, la duplication est en tandem et elle est héritée d’une mère asymptomatique qui présente un biais d’inactivation du chromosome X (>90%) (Van Esch, Bauters et al. 2005).

Cependant, des cas de duplication de novo ont été rapportées, plus fréquents dans le cas d’une disomie X-Y fonctionnelle ou d’une translocation X-autosome (Sanlaville, Prieur et al. 2005, Smyk, Obersztyn et al. 2008, Clayton-Smith, Walters et al. 2009, Ramocki, Tavyev et al. 2010).

Cette disomie s’accompagne d’un tableau clinique sévère chez les garçons. Cependant, chez les filles, il existe une correspondance entre le degré d’inactivation du chromosome X et l’atteinte clinique.

Les mères porteuses de la duplication sont généralement asymptomatiques du fait du biais d’inactivation du chromosome X. Cependant, un échec de la compensation du dosage, résultant d’une inactivation du chromosome X défavorable, cause un spectre clinique variable caractérisé par des symptômes neurologiques, notamment la dépression, l’anxiété, des traits autistiques et une légère déficience intellectuelle (Ramocki, Peters et al. 2009).

Des duplications de novo impliquant MECP2 ont également été rapportées chez les filles présentant une translocation X-autosome. Dans ce cas précis, le phénotype est aussi sévère que chez les garçons (Lachlan, Collinson et al. 2004, Sanlaville, Prieur et al. 2005, Auber, Burfeind et al. 2010, Makrythanasis, Moix et al.2010).

La plupart des duplications de la région Xq28 sont sub-microscopiques d’une taille de 0.3 à 4,2 Mb et contiennent le gène MECP2 (del Gaudio, Fang et al. 2006, Smyk, Obersztyn et al. 2008, Carvalho, Zhang et al. 2009, Clayton-Smith, Walters et al.2009, Van Esch 2012).

Cette duplication est considérée comme un événement non récurrent, car les points de cassure et la taille de la duplication varient selon les personnes touchées. En revanche, tous les patients ont une région chevauchante de 231 kb incluant le gène IRAK1 (interleukin-1 receptor-associated kinase 1) et MECP2, responsable majeur du phénotype.

La duplication de MECP2 a été caractérisée initialement grâce à des analyses d’expression de la région Xq28 par qRT-PCR, MLPA (Multiplex ligation-dependent probe amplification) ou par CGH Array (comparative genomique hybridization) (Ramocki, Tavyev et al. 2010, Van Esch 2012).

Ce syndrome est alors nommé « Syndrome de duplication du gène MECP2 » et représente environ 1% des cas de déficience intellectuelle (il est possible de le trouver dans la littérature sous le nom de « Syndrome de Lubs ») (Van Esch,Bauters et al. 2005).

Des études de corrélation génotype-phénotype ont montré que la région minimale dupliquée nécessaire pour causer le ‘Syndrome de duplication de MECP2’ implique les deux gènes MECP2 et IRAK1 (del Gaudio, Fang et al. 2006, Carvalho, Zhang et al. 2009, Ramocki, Tavyev et al. 2010, Van Esch 2012).

Bien que le gène MECP2 semble être responsable des principales caractéristiques phénotypiques du syndrome, d'autres gènes, tels que SLC6A8, GDI1, L1CAM, RAB39B et IRAK1 dans la même région sont également liées à des déficiences intellectuelles liées au chromosome X et pourraient être impliqués dans le phénotype sévère des patients.

Enfin, la triplication du locus MECP2 chez les patients entraîne un phénotype encore plus sévère (del Gaudio, Fang et al. 2006).


Caractérisation de la région de duplication Xq28 chez 9 patients atteints du syndrome de duplication de MECP2 déterminé par CGH array. La plus petite région de chevauchement (SRO) couvre 231kb et comprend les gènes MECP2 et IRAK1(Ramocki, Peters et al.2009).

PARCE QU'ENSEMBLE, NOUS SOMMES PLUS FORTS!